5.2 SISTEMAS DE REPARACION

La reparación del ADN es el conjunto de procesos involucrados en la corrección del daño en el ADN. Es muy importante ya que una acumulación de mutaciones puede conducir a la célula a un estado de senescencia, a la síntesis de proteínas aberrantes o a la apoptosis. Fallos en los sistemas de reparación causan graves patologías y envejecimiento.

 

 Los procesos pueden ser pre-replicativos o post-replicativos. Los procesos de reparación del ADN se pueden clasificar en:

Reparación directa: Se reparan roturas del enlace fosfodiéster entre dos nucleótidos o daños por alquilación, frecuentemente por metilación. En la reparación de roturas interviene la ADN ligasa. Las alquiltransferasas reparan los daños por alquilación, transfiriendo el grupo alquilo, normalmente metilo, del ADN a su propia cadena polipeptídica. Un ejemplo de este tipo d enzima es la O6-metilguanina-ADN metiltransferasa (MGMT) humana.

Reparación por escisión de bases: Se elimina el nucleótido con la base mutada y se introduce el nucleótido correcto uniéndolo con los nucleótidos adyacentes. Este proceso repara daños por alquilación o por radiación ionizante. Esta reparación es compleja y en el proceso intervienen ADN glicosilasas específicas para cada una de las bases alteradas, AP endonucleasas (APE1 específica de humanos), fosfodiesterasas, la ADN polimerasa beta y la ADN ligasa.

Reparación por escisión de nucleótidos modificados: Este proceso repara el ADN que se encuentra distorsionado espacialmente debido a la presencia de bases modificadas con grandes grupos químicos, dímeros de pirimidina o uniones intracadena. Este tipo de daño suele producirse por agentes químicos o por radiación ultravioleta. En este proceso de reparación intervienen endonucleasas que cortan de 24 a 29 nucleótidos alrededor del o de los nucleótidos mutados. Previamente se abre la doble cadena. Ocurre normalmente acoplado a la transcripción, donde uno de los factores de transcripción, con actividad helicasa, es el encargado de separar las dos cadenas. Después actúa una ADN polimerasa y una ADN ligasa.

Reparación del mal apareamiento de bases: En este caso las diferencias en la metilación de una cadena con respecto a la otra sirven para detectar fallos de replicación. Intervienen proteínas que cuando detectan cadenas hemimetiladas, retiran el nucleótido incorrecto e introducen el correcto. Este tipo de proceso de reparación del ADN puede ir acoplado a la replicación del ADN.

Reparación por recombinación de roturas de la doble cadena: Entre las causas de estas roturas están las radiaciones ionizantes y algunos mutágenos químicos. La reparación de las roturas puede hacerse por unión de extremos no homólogos (NHEJ: Non-Homologous End Joining) o por recombinación homóloga en la que intervienen las mismas proteínas que en la recombinación genética.

Estos sistemas no son eficaces al cien por cien, sino que también cometen fallos. Existen enfermedades producidas por fallos en las proteínas o en los propios sistemas de reparación:

Xeroderma pigmentosum. Existen fallos en la reparación por escisión de nucleótidos.

Síndrome de Bloom y síndrome de Werner. Hay un fallo en el sistema de reparación por NHEJ.

Cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC: Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cáncer). Existen fallos en la reparación del mal emparejamiento de bases asociado también a fallos en la reparación acoplada a la transcripción.

Cáncer de ovario y de mama. Existen fallos en la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción.

Además, los fallos en los sistemas de reparación se asocian a envejecimiento ya que producen acumulación de mutaciones en el ADN conduciendo a apoptosis y senescencia. Esto ocurre en enfermedades como el síndrome de Bloom, el síndrome de Werner o el xeroderma pigmentosum que cursan con un envejecimiento acelerado.

fbio.uh.cu/sites/genmol/confs/conf6/index.htm