5.1.2 LESIONES INDUCIDAS

Los cambios en el material genético pueden inducirse por agentes físicos o químicos, llamados mutágenos, que aumentan considerablemente su frecuencia. Los mutágenos químicos han sido utilizados experimentalmente para estudiar los mecanismos mediante los cuales se establecen las mutaciones. Estos mutágenos modelo o de referencia actúan reemplazando a una base, alterando la complementaridad, o dañando al ADN de manera tal que no puede replicarse.

Los análogos de bases son compuestos químicos similares a las bases nitrogenadas, pero con propiedades de apareamiento distintas, de manera que al incorporarse en el ADN producen mutaciones porque durante la duplicación provocan sustituciones de una base por otra. Por ejemplo, el 5 bromouracilo es un análogo de la timina que se presenta en condiciones normales en forma ceto, y por lo tanto se aparea con la adenina; puede cambiar a la forma enólica, adquiriendo así las propiedades de apareamiento de la citosina y generando una transición.

             Microlesiones inducidas por un análogo de base.

Los agentes alquilantes son otro grupo de compuestos químicos que tienen la propiedad de añadir radicales alquilo, como metilo o etilo, a las bases nitrogenadas y producir como resultado transiciones.

           Transición inducida por etilmetanosulfonato.

Los agentes intercalantes constituyen un grupo de moléculas que mimetizan a las bases nitrogenadas originales y que al insertarse entre ellas producen mutaciones de corrimiento de marco de lectura.

                                 Mutación puntual inducida por un agente intercalante.


Efectos Bioquímicos De La Radiación Lesiones Radio Inducidas:

Cuantitativas:

Letales: impiden la reproducción celular.

Subletales: existe capacidad de reparación de la integridad celular.

Potencialmente letales: pueden ser reparadas o no en función de las condiciones ambientales de la célula. Las células en fase G0 o quiescencia celular son las que mejor reparan este tipo de daño.

Cualitativas: Son lesiones inducidas en el DNA.

 Fácilmente reparables.

Rotura de los enlaces H - H

Pérdida o cambio de una base nitrogenada: 1000/G1 diploid genoma/Gy.

Ruptura de una de las cadenas de DNA (SSB: ruptura simple de cadena): 1000/G1 diploid genoma/Gy

Difícilmente reparables: ruptura de las dos cadenas de DNA (DSB): 40/G1 diploid genoma/ Gy.

Irreparables: unión cruzada de ambas cadenas (cross-linkage):

Entre cadenas: 0.5/G1 diploid genoma/Gy

DNA-Proteinas: 1/G1 diploid genoma/Gy.

El daño inducido por la radiación en el DNA implica, la expresión de dos protein-quinasas ATM(Ataxia Teleangiectasia, mutated y ATR( ATM y Rad3-related). ATM es el mediador más importante del daño inducido por radiaciones ionizantes. ATR es el principal mediador del daño inducido por radiación ultravioleta. Una vez se ha producido el daño, ATM y ATR acumulan y activan a p53, uno de los principales reguladores del punto de restricción o "check point G1", que a su vez induce la sobreexpresión dep21/cip, un inhibidor de ciclina E/Cdk2, lo que induce la detención del ciclo celular en G1.

Pero ATM y ATR también inducen el bloqueo del checkpoint en fase S, a través de la inactivación de Cdc25 un factor liberador de los complejos ciclina E/Cdk2 y ciclina A/Cdk2. Una vía alternativa y de mecanismo aún poco claro, es la que incluye la formación de una macroproteína (BRCA 1-associated genome surveillance complex) formada por ATM, NSB1(Nijmegen Break Syndrome) y BRCA 1. Finalmente el checkpoint de fase G2 es regulado primariamente por ATR, a través de la activación de chks1, que inhibe Cdc25 y por tanto mantiene inhibido el complejo ciclina B1/Cdk1, impidiendo la síntesis de DNA.

Reparación de las lesiones radioinducidas

Proceso enzimático que depende del tiempo, presencia de oxígeno y tipo de lesión.

SSB: reparación en 2-5 minutos.

Daño en una base: la reparación es más lenta. Se produce la retirada de la

base, inducción de una SSB por una endonucleasa y reparación como una SSB. 30 minutos.

DSB: 1.5-4 horas. Muy difícil reparación.

Cross-linkage: es irreparable.

Las lesiones de base nitrogenada o de ruptura simple de cadena son las más frecuentes, pero las que mejor se reparan. Por el contrario, los enlaces cruzados son menos frecuentes pero irreparables.

http://bibliotecadigital.ilce.edu.mx/sites/ciencia/volumen3/ciencia3/124/html/sec_6.html 
http://www.biocancer.com/journal/570/28-efectos-bioquimicos-de-la-radiacion-lesiones-radio-inducidas