jueves, 19 de abril de 2012

5.1.2.1 FIJACION DE LA LESION (MUTACION)

Para que se produzca una mutación es necesario que haya daño en el DNA, si este daño no es reparado durante la replicación se producirá la fijación de la mutación. Dentro de los cambios asociados a la replicación del DNA están:

Tautomería: Puede ocurrir en cualquier base, en la cadena molde o en los dNTPs que se incorporan. Debido a la pequeña concentración de bases tautoméricas, este tipo de mutación se da a baja frecuencia.

Acción de las DNA polimerasas: Durante el proceso de replicación, la DNA polimerasa puede introducir errores. Pero la polimerasa posee capacidad correctora de errores, por lo que finalmente, las mutaciones de este tipo se producen con baja frecuencia.
Presencia de secuencias repetidas: Son secuencias pequeñas (4-5 bases). Se da un deslizamiento de la hebra durante la replicación. Como consecuencia se producen deleciones y adiciones. Poseen importancia porque generan cambios en el cuadro de lectura. En distintos estudios sobre la frecuencia de la tasa de deslizamiento, en loci de microsatélites, se ha visto que la tasa de deslizamiento es del orden de 10-3-10-4. Existe una tendencia a aumentar el número de copias. Para explicar porqué no hay microsatélites de mayor longitud, se propuso el Modelo de Kruglyak y colaboradores (1998) por el cual el equilibrio en el número de repeticiones de los microsatélites es el resultado de un balance entre las tasas de mutación por deslizamiento y de mutación puntual.

El equilibrio tautomérico y la acción de las polimerasas provocan mutaciones por sustitución. Sin embargo, la presencia de secuencias repetidas da lugar a mutaciones de inserción o deleciones.
Hay enfermedades humanas asociadas a un incremento en el número de copias de un triplete. Por ejemplo: enfermedad de Huntington (CAG) o el Síndrome del X frágil (CGG). Además en algunos casos se conoce la base fisiológica de la enfermedad.
En zonas con pseudo repeticiones invertidas se pueden dar sustituciones de secuencias. En este caso, un segmento de DNA de entre 2 y 20 nucleótidos es reemplazado por una secuencia totalmente diferente. El modelo que postula un cambio de molde de la DNA polimerasa es el que mejor explica este proceso.
La actividad normal de las células da lugar a:

Daño oxidativo: Implica la formación de especies reactivas de oxígeno (O2, OH-, H2O2). Esto da lugar a lesiones en el DNA. El daño oxidativo aumenta la frecuencia de mutación durante la replicación. La lesión más frecuente es: 8oxodG.


Despurinización: Consiste en la pérdida de purinas, generándose sitios apurinícos que bloquean la replicación. Esto activa un mecanismo de reparación de emergencia, por el cual, se introduce cualquier base, provocando transiciones o transversiones.

 Desaminación: Produce pérdida de grupos amino. Ejemplo: 5-metilcitosina por desaminación da lugar a timina.

 Roturas en el DNA: Muchas veces llevan a la inversión de pequeños fragmentos. Sus efectos dependen de la localización.
La tasa de mutación espontánea depende de los genes y la especie. Existe variación: entre cromosomas, dentro de cada cromosoma y dentro de cada alineamiento. Además hay un efecto de contexto.
El incremento de la frecuencia de mutación se debe a agentes mutágenos y a mutaciones mutadoras. Hay distintos tipos de agentes mutágenos con mecanismo de acción diferente. Ejemplos:

Análogos de base (5BU, AP): se incorporan al DNA durante la replicación y causan mutaciones por tautomería y transiciones.
Agentes desaminantes (NA, iones bisulfito): eliminan grupos amino y modifican el apareamiento originando transiciones.
Luz UV: forma dímeros entre pirimidinas adyacentes, lo que impide la lectura de estos dímeros durante la replicación.


Respecto a las mutaciones mutadoras, constituyen mutaciones que por estar presentes en un organismo, hacen que aumente su frecuencia de mutación. Afectan a la capacidad de corrección de copia de la DNA polimerasa y también afectan a los sistemas de reparación.Los microcambios pueden tener un efecto muy variable, dependiendo de dónde y cómo ocurran. También existen mutaciones silenciosas que carecen de efecto aparentemente. Para que una mutación sea importante desde el punto de vista evolutivo, tiene que darse en la línea germinal. De este modo se transmite a la descendencia. Las mutaciones en la línea somática poseen una importancia individual (oncogénesis y diversificación de genes de anticuerpos). Sin embargo, estos cambios somáticos pueden tener una importancia indirecta en el proceso evolutivo, ya que se pueden relacionar con eficacia biológica.

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